Arbejds- og Miljømedicin: TOKSIKOLOGISK TESTNING OG RISIKO-VURDERING

Kilde : Tager fra Manan.dk, med tilladelse Forfattere Kamilla Bolt, Michela Schiøtz, Katrine Finke, Trine Lyager Thomsen Bemærkninger Redigeret af manan 2004, i henhold til Miljø og arbejdsmedicin, 2. udgave

MILJØ OG HELBRED HELBREDSSKADENDE MEKANISMER OG MILJØFAKTORER TOKSIKOLOGISK TESTNING OG RISIKO-VURDERING STØJ OG VIBRATIONER LUFTFORURENING OG TOBAKSSYGDOMME KEMISKE ARBEJDSMILJØ PROBLEMER REPRODUKTION PSYKISK ARBEJDSMILJØ RISIKOFAKTORER I KOSTEN STRÅLING BIOLOGISKE MILJØFAKTORER JORD/VAND ALLERGI INTERNATIONALE MILJØ- OG HELBREDS-PROBLEMER

kap 3: Farlige forureningsstoffer

Farlige forureningsstoffer:

Definition af fare:

En fare ved en miljøfaktor er en egenskab =muligheden for at der kan ske en skadelig påvirkning. Enten er der en fare eller også ikke. Fare er ikke som risiko et relativt begreb. At køre bil eller trække vejret er forbundet med en fare og situationen bestemmer den konkrete risiko for at faren manifesterer sig i konkrete skader.(33)

Manglende viden:

De færreste stoffer er tilstrækkelig grundigt undersøgt til at man kan vurdere deres farlighed/bidrag til sygelighed. Lægemidler bedst undersøgt. Industrikemikalier dårligst -der mangler basal viden om ca. 70% af stofferne. Der tages forskellige tiltag nationalt og i EU for at undersøge gamle og nye stofer, men der er lang vej igen og nogle af de ikke-undersøgte stoffer er sandsynligvis lige så farlige som velundersøgte stoffer som man forsøger at begrænse. Det er ikke muligt at undersøge området til bunds. De enkelte stoffers giftighed kompliceres af at vi udsættes for talrige kombinationer.
Lægemidler, bekæmpelsesmidler og tilsætningsstoffer til levnedsmidler skal ifølge lovgivningen være undersøgt før de godkendes.(36)

Klassificering:

Et kemisk stof er uskyldigt, indtil andet er bevist (Man bør arbejde ud fra forsigtighedsprincippet).
Vurdering af akut giftighed baseres på dyreforsøg v. den eksp.vej som medfører kraftigste påvirkning. Sundhedsskadelighed vurderes ud fra den dosis som i løbet af 24 dræber halvdelen af forsøgsdyrene (LD50). De brugte fareklasser er :
LD50 < 25mg/kg = meget giftig,
LD50 < 200 mg/kg = giftig,
LD50 < 2000mg/kg = sundhedsskadeligt

Produkter(blandinger af stoffer) er svære at klassificere. Et produkt med mere end 5 % af et giftigt stof skal selv klassificeres som giftigt (producenter og importører er ansvarlige) For nye stoffer som bruges i stort omfang kræves særlig omfattende undersøgelser afhængig af mængden.
LD50 vurdering kan beskrives ved dosis-responskurver. Hvis man har observationer på et stort antal mennesker kan man lave statistiske sikkerhedsgrænser og aflæse LD100 og LD50. (figur s. 39)
LD50 klassificering bør betragtes som vejledende, da kemiske stoffer ikke nødvendigvis følger samme klasseinddeling ved en rangordning ud fra andre effekter. Man supplerer derfor med S- og R-sætninger på etiketten (Sikkerheds- og Risiko-sætninger). (se liste bag i M&A-bogen)
LD50 benyttes for at bestemme regler om anvendelse, transport, mærkning. For at afsløre det sandsynlige målorgan må man lave længerevarende forsøg hvor man laver flere kliniske undersøgleser. Derved kan man bestemme NOAEL, som benyttes som udgangspunkt for risikovurderinger.

Testmetoder:

Toksikologiske undersøgelser er overvejende lavet ved dyreforsøg, som skal udføres efter internationale retningslinier. (Man arbejder på at udvikle egnede in vitro metoder, som er hurtigere.)
Kinetik: Vurdering af et stofs giftighed i organismen sker ofte ved in vitro forsøg af hvordan stoffet trænger igennem væv; eller ved at følge stoffets optagelse, fordeling, nedbrydning og udskillelse i forsøgsdyr (el. hos frivillige) Man ønsker derved at kunne beregne den absorberede dosis ud fra koncentration af et forureningsstof.
Det kan være nyttigt at have kendskab til den toksiske mekanisme for at forstå hvilke organer der påvirkes og om der er en tærskelværdi. Er stoffet ætsende, enzymhæmmende, hormonforstyrrende eller opstår den toksiske virkning først ved metabolisering i kroppen. (39-41)

Mutagene og carcinogene effekter:

Mutagene (el. genotoksiske) stoffer reagerer med og skader det genetiske materiale i cellerne. Hvis skaderne rammer kønsceller eller foster kan det medføre abort og arvelige sygdomme. Mutagene stoffer er også i reglen kræftfremkaldende.
Der sker hele tiden mutationer i organismen og mange ikke skadelige, men genotoksisk påvirkning kan føre til aktivering af såkaldte onkogener, som kan føre til udvikling af kræft, hvis de får lov at virke frit.(42)

Undersøgelsesmetoder:

Tests for mutagenicitet ved in vitro eller dyr. Når mindst 2 ud af 3 forskellige undersøgelser er positive regnes stoffet for mutagent. Hvis 3 negative antages det ikke at være mutagent. Ved mistanke laves derefter forsøg for kræftfremkaldende virkning ved at anvende 50 mus eller rotter af hvert køn på livslang dosering på op til maksimal tolererede dosis(MTD). MTD er den dosis som ved kroniske forsøg medfører et fald på 10% i kropsvægt og ikke medfører symptomer på forgiftning el. forkorter dyrenes livslænge.

Mistanke om kræftfremkaldende virkning forstærkes ved:

• sjældne tumorer,
• usædvanlig hyppighed af tumorer,
• tumorer på flere steder på en gang,
• sm. virkning ved mere end én eksponeringsvej,
• sm. virkning i andre arter el. begge køn,
• påvisning af udviklingsforløb, mindsket latenstid (fra eksponering til sygdom),

metastaser,

• øget hyppighed af maligniteter eller
• dosis-relateret øgning.

Klassificering:

Ud fra IARC

∗ Sikre kræffremkaldende stoffer = klasse 1 (der skal være sikre epidemiologiske us) ∗ Sandsynligt kræftfremkaldende eksponeringer = gruppe 2A (effekt i mindst 2 forskellige dyrearter eller -stammer) ∗ Muligt kræftfremkaldende = gruppe 2B (ofte kommer stoffer i 2B fordi de nødvendige dyreforsøg ikke er lavet, hvilket jo ikke betyder at stofferne ikke kan være farlige)
Se liste over kræffremkaldende stoffer og eksponeringer tabel 4 s. 45.
Kræftfremkaldende stoffer har ikke nogen tærskelværdi!
Kræftfremkaldende stoffer er ikke en homogen gruppe. Nogle stoffer mere aktive end andre og de virker på forskellige måder. Nogle reagerer direkte med DNA i andre tilfælde er det et stofs nedbrydningsprodukt der er skadeligt. Se tabel 5 s. 46 for kræftfremkaldende stoffers forskellige virkningsmekanismer.

Reproduktionstoksikologi:

Man udfører teratogeneseforsøg for at vurdere om et stof fører til medfødte defekter.(46)

Målorganer:

Stærkt reaktive stoffer kan medføre lokal effekt på eksponeringsstedet fx huden, mindre reaktive stoffer optages og cirkulerer i blodbanen hvorefter de udøver deres toksiske virkning i et såkaldt målorgan. Der kan være flere målorganer; det kritiske organ er det hvor der først opstår skade. (ofte ingen forklaring på sm.hæng ml. eksp. og målorganer)
Hjernen: Er et sårbart målorgan. Det er svært at påvise effekterne i dyreforsøg fordi virkningerne i begyndelsen er uspecifikke (koncentrationsbesvær, søvnbesvær mv.) Derfor kan hjernens sårbarhed let undervurderes. Blod-hjernebarrieren er effektiv for vandopl., men ikke for fedtopl. stoffer (ex: opløsingsmidler er neurotoksiske) Hovedparten af de industrikemikaler som er dokumenteret giftige er neurotoksiske (149 ud af 220)

Lungerne: Er også et sårbart organ. 99 ud af 220 dokumenterede giftstoffer kan medføre lungeødem eller andre toksiske virkninger i lufvejene, se s. 47/48 for hvilke sygdomme.

Huden: Den hyppigste skade er toksisk eksem, som kan bane vej for øget sensibilisering af huden, så der skal meget lidt til før den reagerer.

Leveren: Leveren er målorgan for stoffer der nedbrydes der. Leveren nedbryder giftstoffer ved en tofaset proces der fører til et vandopløseligt produkt som udskilles gn. urin (tofaset metabolisme). 1. trin kan føre til omdannelse af et latent giftstof til et direkte skadeligt produkt ved at eksponeringsstofferne aktiveres til reaktive forbindelser der kan reagere med cellens makromolekyler.

Nyrerne: Kemiske stoffer i blodet vil passere nyrerne og der vil være mulighed for toksisk påvirkning(nefrotoksicitet) Med alderen bliver nyrerne mindre effektive, hvilket øger sårbarheden.

Blodet: Den konstante dennelse af blodlegemer gør bloddannende væv særligt følsomt for toksiske stoffer der påvirker celledelingen. Stoffer der rammer leukocytterne regnes for immuntoksiske.(49)

Ekstrapolation:

Det er svært at generalisere fra dyr til mennesker -generelt er der mange forskelle på arters reaktioner på giftige stoffer. F.eks. har forskellige arter tendens til at udvikle forskellige kræftformer forskellige steder. Den generelle hindring for bedre forsøg er økonomiske resourcer.

1. I dyreforsøg anvendes få dyr, hvilket er usikkert grundlag for at skønne over omfanget af effekten i langt større grupper.
2. Individuelle variationer: er større blandt mennesker, både genetisk(de flesteforsøgsdyr er indavlede stammer for at give mindre variation) og miljømæssigt. Desuden findes der særlig såbare grupper som børn, gravide, gamle, kronisk syge.
3. Fra store til små doser: I dyreforsøg anvendes relativt større doser end de fleste mennesker udsættes for, hvilket gør resultater udetaljerede.(misvisende?)
4. Fra et stof til en stofgruppe: Man forsøger at anvende teoretiske skøn over sundhedsskadelige effekter, men metoderne er endnu ikke udviklede til at være pålidelige nok.(51)
5. Usikkerheder: Dyreforsøg indebærer en masse usikkerheder. F.eks. kan foder el. strøelse indeholde forureningsstoffer. Forsøgsrotter er ofte fede, hvilket er en risiko i sig selv.

kap 5: Toksikokinetik

Toksikokinetik: En organismes indflydelse på et stof; hvordan et toksisk stof optages, fordeles, deponeres, elimineres og forbrændes i en given organisme. Alt dette afhænger af eksponerings vejen, -intensiteten, og -varigheden, af stoffets og organismens biologiske og fysisk-kemiske egenskaber og af organismens metaboliske kapacitet( forskel på barn og voksen).

Målorganer: De organer, hvor man registrerer en toksisk effekt. Målorganer og kritiske organer (hvor man først finder stoffet, "kritisk dosis" er den laveste dosis hvorved man kan observere en toksikologisk påvirkning) afhænger til at eksponeringsvejen.

Fordelingskinetik: Der er opstillet flere modeller for, hvordan stoffer fordeler sig og elimineres i organismen. Toksikokinetiske modeller: 1. ordens kinetik betyder, at stoffet diffunderer frit rundt i kroppen. 0. ordens kinetik betyder at stoffet findes i så høje koncentrationer, at transport- eller metabolismesystemets kapacitet er begrænsende for eliminationen.
Man kan fra modellerne og halveringstiden (der jo er forskellig fra stof til stof, 59) finde ud af, hvorlænge stoffet er om at blive udskilt fra kroppen. (59).
Endvidere findes der farmakokinetisk modeller; her beskrives fluxe mellem organismens forskellige corpartments ud fra stofkoncentrationer, perfusionshastigheder og hastighedskonstanter. Dvs at man kan sondre mellem elimineringen i de forskellige organer og væv.
Stoffer er langesommere til at udskilles fra fedt og svagtperfunderede (svagt gennemstømmede) organer end blod og hurtigt perfunderende organer.

Plasmakoncentration: Ved længere tids konstant eksponering stiger plasmakoncentrationen, idet organismen forsøger at skabe ligevægt (homeøstase) mellem stof og plasma. Homeøstase påvirkes af optagelse, udskillelse og metabolisme.

Absorption af toksiske stoffer: Afhænger af, hvordan man eksponeres for dem. Der er forskellige bindinger afhængig af om det er blod, mavesyre, lunger eller hud der udsættes for eksponeringen.

Gastrointestinal eksponering:absorption finder som regel sted ved passiv diffusion, det afhænger af stoffets karakter. Derudover sker absorption ved pinocytose, faciliteret diffusion eller aktiv transport. Efter intestinal absorption til blod eller lymfe transporteres langt hovedparten af toksinet til leveren, der filtrerer det toksiske stof og metaboliserer det.
Pulmonær eksponering: Ved indånding af gasser (dvs stoffer der er luftformige ved den aktuelle temperatur) og dampe. Stærkt hydrofile gasser absorberes effektivt i væskesekretet, der dækker de øvre luftveje. Hvis disse gasser bindes til respirable partikler kan de i højere grad nå alveolerne.
Lipofile gasser går ned i alvolerne. Afhænger af partialtrykket i indåndingsluften og koncentrationen i plasmavand.
Aerosoler og partikler: Større partikler deponeres hovedsagligt i de øvre luftveje, mens kun de små partikler når alveolerne. Fordelingen af partikler afhænger ligeledes af åndingsvej og -intensitet, større partikler deponeres dybere ved mundånding ved hårdt fysisk arbejde (løbetur om søerne i myldretiden).

Hudeksponering: Normalt er epidermis en effiktiv barriere mod fremmede stoffer, men nogle toksiske stoffer optages effektivt over huden. Lipofile stoffer passere nemmest ind i stratum corneum. Hvis stoffet både har lipofil og hydrofil karakter, vil det nemt kunne fortsætte diffusionen over epidermis til dermis og dernæst blodbanen. Tyndhudede steder absorberer nemmere.

Øvrige eksponeringsveje: Kan være ved injektion eller over placenta. Placenta har en vis selektiv barrierefunktion, der beskytter fosteret mod især hydrofile toksiske stoffer fra moderen. Imidlertid udvikles placenta først når fosterets organogenese er påbegyndt. (eks. på transpacental eksponering: Minamata i Japan, Kviksølv)

Metabolisme: Den vigtigste ekskretionsvej for toksiske stoffer er nyrerne. For at muliggøre urinekskretion af lipofile stoffer metaboliseres disse til mere hydrofile forbindelser via en tofaset metabolisme, Fase I og II. Metabolismen sker i forskellige cellulære comparments, og der er flest af disse systemer i leveren. I fase I af den typiske metabolisme af toksiner, introduceres en konjugerbar(kan binde)gruppe i stoffet, som regel -OH, -SH eller -NH2. Dette kan ske ved hydrolyse, reduktion eller oxidation (redoxprocesser). I Fase II konjugerer toxinet via en funktionel gruppe (evt. dannet ved en fase I reaktion) til en oftest stærk hydrofil gruppe fra en energirig cofaktor.
Et særlig vigtigt detoksifikationssystem udgøres af glutathionkonjugation katalyseret af glutathiontransferaser (GST).

Frie radikaler: Når metabolismen ender i en enkeltelektron reduktion eller oxidation, kan der dannes frie rakikaler. Toksiske hvis de reagerer med visse celluære komponenter. Som forsvar hertil har kroppen ANTIOXIDANTERNE der "ophæver" toksiteten ved at afgive en elektron til de frie radikaler. Derudover er der enzymerne, der kan spalte de frie radikaler.( Disse kan gå ”amok” og blive carcinogene)

Ekskretion af toksiske stoffer: De fleste stoffer udskilles med urinen, men fækal ekskretion og udskillelse via mælk er også en vigtig ekskretionsvej.
Ekskretion via nyren: ved filtration, bestemt af graden af binding til plasmaprotein, den glomerulære filtrationshastighed og stoffests fysisk-kemiske egenskaber. Derudover ved passiv diffusion eller ved aktiv carrier-medieret sekretion.
Fækal ekskretion: Mange toksiske stoffer udskilles fra levern til galden, direkte eller efter metabolisme i leveren. Udskillelsen sker ved passiv difussion eller aktiv carrier-medieret transsport.
Ekshalation:gasser og væsker med højt tryk ved kropstemperatur.

Mulige konsekvenser af metabolisme af toksiske stoffer: Metabolismen har til formål at detoksinere og at øge muligheden for udskillelse af stofferne ved at danne hydrofile metabolitter. Der kan dog også ske toksifikation i metabolismen, når oxidation katalyseres af CYP-enzymer. Resultatet vil dog kunne detoksificeres ved Fase II-reaktioner.

kap 6: Genetisk toksikologi

Kemiske stoffer og strålings påvirkning af DNA og konsekvenserne af denne påvirkning.

Mutagen: Stof, der foråsager en genmutation.
Klastogen: Agens, der forårsager kvantitative kromosomændringer.

Genmutationer: Genmutationer er ændringer i DNA sekvenserne i et gen. Hvis disse ændringer er begrænset til et bestemt sted i kromosomet, kaldes det en punktmutation. Den kan beskrives som en substitution, hvor et basepar i DNA erstattes af et andet. Konsekvensen afhænger af, om mutationen er en missense (anden aminosyre) mutation eller en nonsense (kortere og sandsynligvis mindre aktivt protein) mutation. Når punktmutationen beskrives som en læseramme-mutation, er genproduktet ændret så meget at det ikke er funktionelt.

Strukturelle kromosomændringer: Kromosom aberrationer er ændringer i kromosomstrukturen, som involverer omfattende ændringer i det genetiske materiale, kromosombrud og omlejringer.
Der kan også søsterkromatid udveksling, hvor genetisk materiale mellem søsterkromatider udveksles. Nogle aberrationer er stabile, dvs at de kan overføres gennem gentagne cellepopulationer

Numeriske kromosomændringer: Aneuploidi (mangel på kromosomer i cellerne) og polyploidi (Downs syndrom) (for mange kromosomer i cellerne) .

Mekanismer for mutagenesen: Kromosomskader antages at ske under replikation og deling af det genetiske materiale. Mutagener kan virke specifikt, fx vil mange ekektrofile forbindelser reagere med DNA og danne kovalente additionsprodukter, de såkaldte DNA-addukter. Der er vist sammenhæng i dyreforsøg mellem mængden af specifikke addukter og risikoen for at udvikle kræft. Mennesker med højt adduktniveau er også mennesker der ellers har en øget risiko for at få kræft.
Man har indtil videre antaget at mutationer har en stor del af skylden for cancerprocessen. Imidlertid har man også fundet ud af, at en gruppe kemiske stoffer, de såkaldte epigenetiske carcinogener kan føre til udvikling af kræft uden at der er sket en DNA beskadigende interaktion. (se oversigt på s. 71, tabel 6.2)
D-reparation. Cellens mulighed for at udbedre DNA-skader. (tabel 6.3) Flere hundrede enzymer påtager sig den rolle, nogen med en specifik opgave, fx at fjerne UV-inducerede skader. Hos nogle mennesker fungerer DNA-repair-systemet ikke. Endvidre har man error-prone repair og mismatch repair, to enzymer der kontrollerer at der sker en ordentlig replikation af DNA.

Sundhedsmæssige konsekvenser af mutationer: Det er vigtigt at identificere stoffer med mutagen aktivitet, så man ikke fører mutationer videre i generationerne.

Kræft: Den største årsag til kræft er kosten og rygning. Derudover kan de kræftfremkaldende påvirkninger være

• biologiske agentia, som omfatter RNA og DNA virus, fx HTLV, hepatitis B og papilloma virus
• fysiske agentia - stråling
• kemiske agentia fra luft, nydelsesmidler, vand og arbejdsmiljø.

Endvidere kan kræft fremkaldes ved samspil mellem de forskellige grupper (synergisme). Udviklingen af kræft er en flertrinsproces. Følsomme celler påvirkes af carcinogen-inducerende genetiske og epigenetiske skader. De gennemgår derefter en klonal ekspansion som følge af protoonkogener (der forårsager dysregulering af vækst og differentiering) og/eller intaktivering af tumorsupressorgener (fig. 6.2)

De genetiske ændringer kan ske spontant, på grund af replikationsfejl ved celledeling, kan være induceret af virus, stråling eller kemikalier som reagerer med DNA.

Cancerprocessen inddeles i initiering, promotion og progression.
Initiering: involverer udsættelse af en normal celle for et kræftfremkaldende stof, som forårsager
irreversible genetiske ændringer.(fig. 6.2 og 6.3)
Promotion og progression:Promotion er en potentiel reversibel effekt på initierede celler, der resulterer i øget overlevelse og opformering af den initierede celle (klonal ekspansion). Dvs at den "kræft-smittede" celle vokser uhæmmet.
I progessionsfasen erhverver den initierede celle yderligere genetiske skader.

Kost og kræft: indtagelse af frugt og grønt nedsætter risikoen for cancer. Toksiner eller stoffer tilsat eller dannet under tilberedelsen udgør en mindre risiko.
Man kan oppdele stoffers påvirkning på metabolismen i tre:

• stoffer der blokerer for dannelsen af det kræftfremkaldende stof
• stoffer, der forhindrer at det kræftfremkaldende stof danner addukter med DNA, fx ved at opfange den aktive metabolit før reaktionen med DNA
• stoffer, som forhindrer udvikling af neoplasi(svulst) i celler som tidligere har været udsat for en kræftfremkaldende virkning.
  

Stråling og cancer: Risikoen for at udvikle hudkræft hænger sammen med udsættelse for sollys. UVB er den vigtigste carcinogene komponent i sollysspekteret.
Ioniserende stråling virker endvidere kræftfremkaldende, ligesom medicinsk strålebehandling, der formodes at være årsag til 1,5-2% af kræfttilfældene herhjemme. Også visse hormoner og kræftmidler formodes at være kræftfremkaldende.

Mutationer i kønsceller: for oocytter er der mindre delinger end for gametocytter (mænd), hvorfor gametocytter er mere udsat for mutationsrisiko. Dødsfødsler og aborter er den naturlige reaktion på mutationer, men også mange "klarer sig igennem" trods kromosomfejl.

kap 7: Reproduktionstoksikologi

Omhandler Kemiske stoffers indvirkning på det mandlige og kvindelige reproduktionssystem. Dysfunktion af reproduktionssystemet er et almindeligt og alvorligt sundhedsmæssigt problem.

Virkningsmekanismer Spermatogenese (udvikling af de modne sædceller i testiklerne) reguleres af hypofysehormonerne FSH og LH. Effekten af kemiske og fysiske eksponeringer vil i nogen grad afhænge af hvor og hvordan virkningen finder sted. Spermatogenese kan forstyrres i et hvilket som helst af differentieringsstadierne, hvorved der kan opstå ændringer i spermatozo-antal, morfologi, motilitet og viabilitet. (Skal der mere med her??)

Oogenese (Udvikling af kvindens ægcelle) Første stadie i den første meiosedeling foregår in utero og efter fødslen produceres ikke yderligere oocytter. Bly og visse organiske opløsnings midler kan påvirke det kvindelige reproduktionssystem. Cytotoksicitet på ovarieniveau kan dels give anledning til destruktion af oocytter og dels til forstyrrelse af follikelmodning og ovulation. Destruktion af oocytter kan medføre prætern menopause. Generelt skal det dog siges at man har meget begrænset viden om ovariets toksikologi.

Embryogenese: 3.-12. uge: organnogenesen er den mest kritiske periode i føtaludviklingen og er den periode, hvor sårbarheden overfor teratogene og føtotoksiske stoffer er størst. Da transporten af kemiske stoffer fra den maternelle blodbane over placenta til fosteret finder overvejende sted ved passiv diffusion, derfor er det mest lipofile stoffer og stoffer med lav molekylevægt der uhindret kan placere placenta. Det er fx organiske opløsningsmidler som xylen, toluen og styren samt tungmetaller.
Mange miljøgifte ændrer thyreoideas funktion bl.a. polyklorerede bifenyler og dioxiner. Thyreoideahormoner har essentiel betydning for udvikling af nervesystemet, og mangel på det i fostertilstanden kan medføre irreversible, neurologiske skader.

Føtogenese

13. til 40. Uge er karakteriseret ved organvækst og organmodning, og påvirkninger i dette stadie kan give anledninger til vækstretardering og funktionelle forstyrrelser. Nogle organsystemer (endokrine, immunologiske og urogenitale og centralnervesystemet) udvikles gennem hele svangerskabet og eksponeringer gennem hele graviditetsforløbet kan have betydning for disse organsystemets funktion. Fx metylkviksølv og bly.

Transplacental carcinogenese

Der er enkelte eksempler på, at miljøpåvirkninger i fostertilstanden kan føre til udvikling af cancer senere i livet. Fx børn født af rygende mødre har en øget risiko for selv at udvikle lungekræft og denne risiko forøges, hvis de selv bliver rygere.

Amning

Fedtopløselige og lavmolekylære stoffer kan forekomme i modermælk i koncentrationer der er højere end i moderens blod. Halveringstiden i brystmælk kan være lang. Halogenerede kulbrinter som PCB og andre stoffer kan med tiden ophobes i brystrmælken. Dog regner man stadig med at der er flere fordele ved brystmælk i forhold til risici ved brystmælk.

Reproduktionstoksikologisk risikovurdering

In vitro test og dureforsøg er centrale i risikovurdering af reproduktionstoksikologi, da det er målet at opdage og forhindre sundhedsskadelige virkninger inden der har udspillet sig effekter blandt mennesker. Ved fortolkning af dyreundersøgelser er det vigtigt at være opmærksomme på de reproduktionsfysiologiske forskelle ml. dyr og mennesker.
Ved korrekt fortolkning af dyreeksperimentelle resultater synes de at have en prædiktiv værdi for nedsat sædkvalitet, menstruationsforstyrrelser, fostervækst og –udvikling samt transplacental carcinogenese. Spørgsmålet om dosis-respons er kompliceret i forbindelse med reproduktionstoksikologien. Da stoffer kan have forskellige effekter alt efter, hvornår i graviditetsforløbet eksponeringen finder sted.

kap 8: Inhalationstoksikologi

Man både optage og udskille toksiske stoffer gennem resirationsorganerne. Når man skal vurdere risikoen for et lungetoksisk stof, er det nyttigt at overveje følgende tre forhold: • Vævsdosis af stoffet
• Kemiske effekter
• Patofysiologisk respons

Anatomi

Respirationsorganerne består af fire afsnit:
• Nasopharynx, befugter og varmer luften
• Trachea og bronchier, fører luft til og fra alveolerne. Overfladen kan modtage en meget stor del af de inhalerede toksiske stoffer, men har meget aktive beskyttelse mekanismer.
• Lungeparenkymet indeholdende det respiratoriske afsnit. Stor overflade der kommer i kontakt mede den omgivende luft. (100m2 mod hudens 1-2m2 er ca. 1000 gange tyndere.)
• Pleurarummet udgør et toksikologisk kompartment(mel.lunge og ben), og kan under særlige forhold udsættes for forureningskomponenter (asbest).

Fysiologi

Lungernes vigtigste funktion er ”gasexchange”. Fungerer også som barriere mellem fremmede stoffer og organismen. Har en biokemisk aktivitet.

Lungernes forsvarsmekanismer:

• Nedsat inhalation: flugt (lugt), bronchokonstriktion
• Inaktivering: Sekretion af mukus, Antistoffer, antioxidanter, antiproteaser (kan opløse partikler og gasser og nedbryde protein)<br< • Fjernelse: Hoste, mucociliær transport, fagocytose(ædeceller)
• Indkapsling: Fagocytose, bindevævsdannelse

Faktorer af betydning for vævsdosis

Eksponering: Er sjældent en konstant størrelse. Typisk kortvarige høje eksponeringer og langvrige lave eksponeringer på arbejdspladser.Samlet eksponering kan udtrykkes som det tidsvægtede gennemsnit af luftkoncentrationerne (en fuldstændig beskrivelse skal indeholde peakværdier).

Deponering: Man må kende stoffets kemiske form for at finde ud af, hvor det deponeres. For gasser er vand- og lipidopløseligheden vigtig. Vandopløselige gasser har tendens til at blive deponeret i de øvre luftveje, mens lipidopløselige har til de nedre.
Blandingen af ren luft og pertikler i form af forstøvede væske dråber eller faste partikler kalder aerosoler. Luftbårne partikler påvirkes af tyngdekraften og især de større partikler aflejres ved bundfældning i lungerne. Små partikler deponeres især ved diffusion dybere i luftvejene og i alveolerne. Da støvpartikler kan have mange forskellige former, der påvirker faldhastigheden har man indført ”den aerodynamiske diameter”, som er diameteren af en kugle med massefylden 1000kg m-3 og som falder med samme hastighed som støvpartikler.

Man skelner mellem flere støvfraktioner: Den inhalerbare del, der omfatter alt det støv, der inhaleres, mens kun den respirable fraktion kommer ned i alveolerne. Den torakale fraktion beskriver kun den del, der deponeres i trachea og bronkier.

Clearance: Clearance i nasopharynx, trachea og bronchier afhænger af sekret- og ciliefunktionen samt hoste, mens clearance fra parenkym og pleurarum afhænger af fagocytose. Clearance hastigheden er meget vigtig. Kan måles ved at lade dyr eller mennesker indånde radioaktive partikler og herefter måle aktiviteten over lunger og luftveje med følsomme detektorer.

Biotransformation: Lungeepitelet indeholder p450 enzymsystemet i Claracellerne?? Ved indhalation af organiske opløsningsmidler vil den største del af den inhalerede dosis passere uændret igennem alveolerne til blodbanen. En mindre del vil dog metaboliseres til reaktive metabolitter af Claracellernes p450 enzymer. ??

Toksiske effekter på lunger og luftveje

Klssifikation: Den kemiske effekt kan klassificeres ved cellulær toksicitet, sensibilisering og carcinogenese. Det første man observerer, kan være en direkte toksisk effekt på epithelet i luftvejene. Effekter kan give sig til udtryk ved: Irritation, sensibilisering, carcinogenese.
Natur og mekanismer: Der er seks væsentlige patologiske processer, der kan forårsages af toksiske stoffer i lungerne:
• Asfyksi (nedsat gasudveksling i vævene)
• Irritation
• Infektion
• Allergiske reaktioner
• Struturelle forandringer i luftvejene
• Neoplasmer


Konklusion: Det er vigtigt at overveje alle oven nævnte aspekter. Vævsdosis vil ofte koncentreres til visse kritiske områder i respirationsvejene. På basis af de målte helbredseffekter kan man udarbejde protokoller for relevant eksponeringsmonitorering og helbredskontrol. Lungernes forsvarsmekanismer spiller en betydelig rolle for de toksiske effekter.

Gasser og dampe

Simple asfyksianter: Er ikke i sig selv toksiske, men hjælper men at fortrænge ilten. Til denne gruppe hører kvælstof, argon og helium (bruges ved visse former for svejsning og som frysemiddel). Brint, metan og propan (bruges i mange industrielle processer og som brændsel). Effekten afhænger af, hvor meget ilt der fortrænges.

Kemiske asfyksianter: Virker ved at binde sig til hæmoglobin eller til andre molekyler af betydning for ilt omsætningen. Til denne gruppe hører kulmonoxid der bl.a. opstår ved ufuldstændig forbrænding. Cyanbrinte bruges i industrien ved syntese af polymere resiner som akrylater og melamin. Ved akutte forgiftninger giver stoffet hovedpine, palpitationer, kramper og koma.

Irritanter: Virker ved at påvirke luftvejsepithelet direkte. Til denne gruppe hører ammoniak, svovldioxid, kvælstofsdioxid (nitrøse gasser) og fosgen. Akutte symptomer ved udsættelse for disse gasser er: Hoste, opspyt, kvælningsfornemmelse mv. Ved højere doser kan optræde larynxødem.

Andre gasser:

• Svovlbrinte dannes bl.a. ved forrådnelse af organisk materiale (æg) er både en kemisk asfyksiant og en irritant. Ved eksponering på 10-30 ppm kan forekomme øjenirritation og lugtesansen lammes, ved 250-500 ppm opstår luftsvejsirritation og ved forlænget eksponering kan lungeøden forekomme. Ved 500-1000 ppm opstår kvælning.
• Fosfin (PH3) anvendes til kornbehandling er en asfyksiant og en irritant. Ved eksponering kan der opstå nervøse, respiratoriske og gastrointestinale symptomer. Død ved akut eksponering vil oftest skyldes lungeødem.
• Formaldehyd bruges i medicin, kosmetik, rengøringsmidler, papir, gummi, tekstiler og lim. Indeklimaet indeholder formaldehyd, der afgasser fra møbler og tæpper. Tobaksrøg indeholder formaldehyd. En eksponering på 1-3 ppm kan give irritation i øjne, næse og hals, og kan give anledning til astma.

Aerosoler

Partikler eller væskepartikler vil kunne indåndes på aerosolform.
Inhalabelt støv: I sær større partikler vil fortrinsvis deponeres i den nasopharyngeale region. Irritation ved mineraluldsfibre. Næseblødning ved krom og nikkelstøv. Organisk støv fra landbrug og korn industri kan give allergiske reaktioner.
Den thorakale støvfraktion: Kan forårsage sensibilisering af luftvejene og give astma. Dette støv er: pollen, svampesporer, dyreproteiner.
Respirabelt støv: Aspest og andre mineraler kan give fibrose. Efter 2-6 timer inhalation kan respirabelt støv give feber (zinkfeber). Aerosoler af cadmiumoxid eller benzin kan give lungeødem

Luftforurening med små partikler

Højkoncentration af partikler på mindre end 10 mikrometer i diam. I udeluften er ledsaget af øget mortalitet, øget antal hospitalsindlæggelser og skadestuebesøg pga. Astma, nedsat lungefunktion, mere medicin til astmatikere, flere luftvejssymptomer hos børn og større sygefravær fra skoler og børnehaver. Årsagen gertil kendes endnu ikke.
Ved godkendelse af et stof ( lægemiddel, sprøjtemiddel etc.) skal det underlægges nogle tests. Grundlaget for disse tests er forsøg med dyr og in vitro - tests.

Tests:

- Basale tests, herunder dyreforsøg:
o Akut test ( LD –50 )
o Korttidstest
o Langtidstest
􀂃 In Vitro tests: Ved anvendelse af bakterie/gærceller eller pattedyr/humane cellekulture. De er billige og pålidelige. Eksempelvis er Ames test som måler mutationen ved salmonellabakterien. Dog er der kun 60% overensstemmelse mellem resultater fra en Ames test og et langtidsdyreforsøg for kræftfremkaldende stoffer. Derfor bruges in vitro sjældent alene.

Akut test

Formål : At bestemme letaldosi LD –50 for et givet stof.
LD –50 er defineret som den dosis som må forventes at dræbe 50% af en gruppe forsøgsdyr.
LD –50 giver et stofs akut toksiske virkning og er nyttigt ved eksempelvis ulykker eller selvmord.
En sådan kurve er normalt S-formet og her vil LD –5 eller LD –95 også kunne afsættes.
VIGTIGT: LD –50 kan ikke bruges til at finde grænseværdier
Kritiseres for at være uetisk og upræcis.

Langtidsstudier

Formål: At fastlægge en eksponeringsværdi for forsøgsdyr, hvor der ikke kan observeres nogle effekt = NOEL ( No Observed Effekt Level ).

=Specialundersøgelser

Anvendes til at dedekterer toksiske stoffer ( mutagener, carcinogener )
En carcinogen effekt siges at være til stede hvis der i det hele taget observeres tumorer.

MTD ( maksimal tolereret dosis )

o Når stoffet ikke forårsager mere end 10% vægttab
o Når stoffet ikke forårsager død eller levetidsforkortende intoksokation

Stoffernes udvælgelse sker ved de stoffer som ligner kendte mutagener, stoffer som har vist sig skadelige, stoffer som mennesker hyppigt udsættes for og stoffer som msk. Udsættes for i lang tid.

Teratogenese er udvikling af medfødte defekter.

Vurdering af data
Her må man tage hensyn til forsøgene ud fra kriterierne
- Fra dyr til mennesker
- Fra et lille antal dyr til et stort antal mennesker
- Fra genetisk homogene dyr til inhomogen human population (sårbare grupper i msk population)
- Fra sunde dyr til en uhomogen og delvist syg humanbefolkning
- Fra monoeksposition til multieksposition
- Fra store doser til små doser

kap 10: Genteknologi

Beskriver evnen til at konstruerer eller modificere genetisk materiale for at producerer en ønske egenskab ud fra et levende materiale. Er baseret på gensplejsning og biologisk kloning.
Kendte projekter: Human Genom Projekt, genterapi (behandling med gener ), terapeutisk anvendelse ( ved insulin og vaccine imod hepatitis A ).
GMO er Genteknologiske Modificerede Organismer
Anvendelsesområde: forskning, levnedsmiddelindustri (yoghurt, ost, ymer, øl ect.), sundhedsvæsen, landbrug (stærkere sorter), kemisk og medicinalindustri samt forureningsbekæmpelse (ved nedbrydning af toksiske stoffer).
Fordele : Man undgår at bruge for meget biologisk væv, man kopierer bare i stedet for. Derudover undgår man risikoen for at overfører farlige sygdomme.

VIGTIGT: Der er risiko for resistens og man skal derfor behandle GMO med forsigtighed. Derfor eksisterer der også en stram lovgivning på området. Generelt involverer udvikling af GMO 3 faser ( afprøvning i 1)lukket laboratorium, 2) afgrænset område og 3) forskning i område tæt på det tilsigtede produktionsmiljø.

Erhverv og sygelighed i Danmark

FF kap 2: Forureningssygdomme

Sygdomme i befolkningen: Befolkningens sundhedstilstand kan måles vha. forskellige registre. Fødselsstatistik og dødsstatistik med angivelse af årsag jf. dødsattesten giver et tegn om fordeling af sygdomme i befolkningen. Den samlede dødelighed er et udtryk for den forventede levealder ved fødslen. Spædbarnsdødeligheden beregnes pr. 1000 barn og opdeles i neonatal (28 dage efter fødslen) og postneonatal (resten af det første leveår).
Man kan også måle sundhedstilstanden ved at se på antal indlæggelser pr. år, men indlæggelsernes art svinger og er derfor ikke helt pålidelige.
Spørgeskemaer er en anden indikator for sundhedstilstanden.
Danmarks sundhedsprofil: I forhold til andre lande

• Spædbarnsdødeligheden er højere end det nordiske gennemsnit.
• Levetiden er øget mindre end nabolandene
• Vores kvinder lever i snit 5 år længere end mændene
• Iskæmisk hjertesygdom er en af de væsentligste dødsårsager
• Dødeligheden af bronchitis, emfysem og astma er blandt de højeste i Europa. Samme billede ved luftvejskræft.
• Karsygdom i hjernen er en væsentlig dødsårsag
• Dødeligheden af livmoderhalskræft, testikelkræft og brystkræft er blandt de højeste i verden.
• Dødeligheden er størst blandt matroser, kokke/tjenere og husassistenter, lavest blandt uni-lærere, gårdejere og officerer.
• Dødeligheden er størst i KBH blandt enlige.
• På sygehusene er brud på lårbenshalsen den diagnose som koster flest sengedage, men hjerte-karsygdomme, diskusprolaps og kronisk bronchitis er også væsentlige.

==Sygdomsklassifikation:== Hvad er sygdom? Vigtigt at definere, så statistikkerne ikke bliver vage. Nogle gange kan det være svært at stille diagnose, og derudover er det meget subjektivt om man har symptomer eller ej.

==Funktionsnedsættelse:== Sygdomme påvirker ikke kun kroppen i den gængse apparatfejls-forstand. Forurening kan også påvirke intelligensen eller sædkvaliteten (udtrykt i antal levende celler pr. ml). Nogle undersøgelser viser, at den er faldet til det ½ af, hvad den var for 50 år siden.
Udsatte er de organer der skal beskytte kroppen for påvirkninger udefra (lever), og også immunsystemet.

==Uspecifikke sygdomsårsager:== Det er ikke altid nemt at finde den præcise årsag til en sygdom. Flere stoffer kan have haft indvirkning på kroppen, kun undtagelsesvis ser man monokausale effekter. Se tabel 1, s. 21.
Som oftest klassificeres stofferne og deres effekt på helbredet. Men nogle gange skulle man overveje om man ikke kunne gøre det omvendt, så man angav (en sjælden) sygdom med sammenhængen med miljøforurening. Så undgår man diffuse angivelser af symptomer.
==Efterforskning af sygdomsårsager:== To muligheder: Sygdommens årsag eller miljøfaktorenes indvirkning (hvilke stoffer udsættes man for), dvs to tilnærmelser.
Epidemiologien kan her komme til hjælp, idet eksperimentielle undersøgelser ikke altid er dækkende. Især eksponeringer i arbejdesmiljøet er nemme at kontrollere og undersøge.
Den ætiologiske fraktion beskriver effekten af ét bestemt stof på et antal mennesker. Lille, hvis stoffet kun har effekt i samspil med en masse andre stoffer. (s. 22).
==Arvelig eller miljøbetinget:== Ved arveligt betingede sygdomme, vil der findes en bestemt hyppighed af sygdommen blandt beslægtede.
Hvis dette kriterie ikke eller kun delvist opfyldes er der tale om miljøfaktorer. Nogle sygdomme er en kombination, man kan have anlæg for cancer, der udløses hvis man spiser fed mad.
==Smitsom eller ikke-smitsom:== En smitsom sygdom defineres ved 3 kriterier: 1. Alle patienter skal have været eksponeret for det smitsomme agens
2. Den pågældende faktor må kunne isoleres fra alle patienter, og
3. Ved indgift til et passende forsøgsdyr af det smitsomme agens må sygdommen kunne reproduceres. Overførsel kan ske via svampe, bakterier, parasitter og virus.
Listen er dog ikke altid mulig at anvende, fx når mennesket er eneste obligat vært, og smitten derfor ikke kan overføres til forsøgsdyr. (s. 23).
==Bevis for en årsagssammenhæng:== Man kan bruge Bradford Hill. Bogen gennemgår 6 kriterier for vurdering af sammenhængens styrke.
1. Tidsmæssig sammenhæng. Eksponering før sygdommen startede. Problem ved langvarige eller uregelmæssige eksponeringer.
2. Biologisk plausabilitet. Sammenligning af sygdomsmønster med fx dyreforsøg og andet biologisk data. Hvis det er overensstemmende kan man sige, at der nok er en sammenhæng.
3. Sammenhængens styrke, dvs. dosis-respons
4. Eksperimentelle undersøgelser på mennesker med kontrolleret eksponering eller intervention (fx ved substitution af farlige stoffer).
5. Genfindelse af sammenhængen i epidemiologiske undersøgelser under forskellige omstændigheder, og
6. Specificitet, dvs. at sammenhængen er så entydig så mulig.
==Usikre konklusioner:== Der vil være forskel i kvaliteten af beviser for kausalitet, men ovennævnte kriterier vil kunne forstærke/svække en given sammenhæng. Bogen mener at brugen af epidemiologi ofte er et svagt instrument i risikovurderingen, fordi epi'en tit er svær at fortolke. Forskellige eksponeringer, alder, køn, race kan have indvirkning. ==Unøjagtige eksponeringsmål:== Årstid, vejr og vind, kemisk sammensætning af eksponering, den eksponeredes daglige færden gør det sværere at fastslå en præcis sammenhæng. Hvis vi alle er udsat for den samme eksponering, kan man let tro at en sygdom i forbindelse hermed er arvelig.
Også undersøgelser der ikke opfylder sin første hypotese kan måske få lavet en post hoc hypotese, der hurtigt er strikket sammen efter forsøget.
==Nye perspektiver:== Håb om bedre metoder til at vurdere den enkeltes eksponeringer. Udviling i biokemi og i molekylærbiologi kan hjælpe. Brug af biomarkørerer eller effektmarkører (hvis kroppen udvikler et stof til at hæmme eksponeringens virkning)
Celleskader kan måles ud fra nedbrydningsprodukter. Skader på DNA kan også måles, bla. ved kromosomernes struktur

kap 9: Muligheder for forebyggelse

Sygdomsbehandling alene er ikke nok til at nedbringe forureningens skadelige effekter på sundheden. Her kommer forebyggelse. Der er tre måder at forebygge på:

1. . Skabe et sikkert miljø
2. . Gennemførelse af en sund levevis for den enkelte

   1. Gode levevaner styrker modstandskraften og medfører færre sygdomsrisici.

3. . Styrkelse af den enkeltes modsstandskraft.
   1. : Modstandskraften kan styrkes ved fx vaccination, kemiske stoffer, stråling, genetisk rådgivning og prænatal diagnostik.

Man bør satse på den primære forebyggelse for at hindre mest mulig forurening og angst hos befolkningen (Beck).
==Virkemidler:== Når man er overbevist om sammenhæng mellem eksponering og sundhedsfare, kan man reagere på forskellige måder. -forbud og regulering ved lovgivning
-frivillige aftaler med industrien
-afgifter
-grænser for, hvor meget gift der må slippes ud (her kan TI) anvendes. Hvis man ikke ved noget om stoffet, kan grænsen sættes så lavt som teknologisk muligt: ALARA.
-kampagner til oplysning af forbrugeren, der så stimuleres til at købe "grønne" varer. Der er objektivt ansvar for forurening, dvs. at forureneren skal betale oprensning af jord/vand hvis det går galt. Nogle gange er det dog svært at finde synderen, eller han kan være gået konkurs.

Forbud:

Totalt forbud: enten ved lovgivning eller gennem frivillige aftaler. En ulempe ved forbud er, at erstatningsstoffer kan være ligeså farlige. Kræver meget gode undersøgelser. Et eksempel er asbest.
==Begrænset forbud:== Mindre omfattende forbud, hvor et stof kun er tilladt til visse formål.

Påbud:

Krav om godkendelse af specielt forurenende virksomheder. Godkendelse gives ofte, hvis virksomheden lover at overholde specifikke påbud. Positivlister: lister over de stoffer man kan bruge uden risiko.
Begrænset anvendelse: fx må almindelige borgere ikke købe kemikalier, der er klassificeret som giftstoffer (meget giftige). Dem der anvender dem skal have særlig uddannelse og legitimation for at kunne købe stofferne. Unge under 18 må ikke arbejde med kemikalier, der står på listen over farlige stoffer. Virksomhederne er forpligtet til at have detaljerede brugsanvisninger på arb. pladsen.
==Uønskede stoffer:== Myndighedernes signalværdi til producenter og forbrugere. Mærkning: Producenterne har ansvaret for at mærke de kemiske stoffer jf. EU-regler. (sundhedsskadelig, fysisk-kemiske effekt). Risiko og sikkerhedssætninger skal vejlede, og derudover skal stoffet angives som kræftfremkaldende, hvis det står på IARC's liste. Man kan også miljjømærke et produkt (svanemærket).
Transport og opbevaring: Regulering for, hvordan det skal ske, og hvad man gør i ulykkessituationer. Farlige produkter skal opbevares forsvarligt og utilgængeligt for børn.
Placering: af forurenende virksomheder. Helst ikke i nærhedne af vandvindingssteder. VVM-rapporter (vurdering af virkning på miljøet) skal udarbejdes.
Helbredsundersøgelser: så man løbende holder øje med eksponerede grupper. Bedriftsundhedstjeneste.
==Grænseværdier: ==Kan aldrig angive præcist, hvad der er farligt og hvad der ikke er. Der er både usikkerhed omkring undersøgelserne om eksponering og om risiko for påvirkning. Dem tager man højde for ved tolerable grænser, og herudfra fastsætter man grænseværdierne. Derudover er der usikkerheden ved overholdelsen. Det er svært at kontrollere.
Arbejdsmiljø: I Danmark fastsættes grænserne efter udlandets værdier under hensyntagen til den tekniske og sociale udvikling her i landet. Arbejdstilsynet udarbejder grænseværdierne i samspil med arbejdsmarkedets parter. Liste s. 143.
Udslip af forurening: Grænser for, hvor meget udslip der må være, hvilken koncentration. Fastsat udfra beregninger af tolerable grænser.
Levnedsmidler og drikkevand: Grænser i madvarer for, hvor meget man vil tolerere. Baseret på ADI og en afvejning af, hvor stor en del madvaren fylder i den daglige kost. Man har også grænseværdier for drikkevandet, men dog ikke for alle stoffer. Endvidere er der grænseværdier for, hvor meget vandrør, keramikglasur, PVC-film osv. må afgive til omgivelserne.
Genereller miljøkrav: findes til fx luftforurening, selvom der ikke er nogen adressat. Befolkningen underettes når værdierne overskrides.
==Håndhævelse af reglerne:== De offentlige myndigheder, der udarbejder reglerne, er også med til at kontrollere om de bliver overholdt. Det sker ved dokumentation og tilsynsbesøg. Overskridelse af reglerne fører til bøder og forbud. ==Økonomiske virkemidler:== Økonomisk gevinst ved at omlægge produktion til at være forureningsbegrænsende har vist sig at være et effektivt middel i fht. økonomisk straf. Det offentlige har også pålagt skatter og afgifter for at ændre virksomhedernes adfærd, men man bør hele tiden være opmærksom på, at den forurenende kilde ikke erstattes af noget mere forurenende eller afskaffes af andre - ikke miljøvenlige - veje. Pantsystem for flasker bevirker at flasker samles ind igen. ==Frivillig indsats:== aftaler mellem myndigheder og virksomheder. Større opmærksomhed omkring rutiner og indsats overfor miljøvenlighed. Oplyste borgere kan som forbrugere styre virksomhederne hen i mod en mere miljøvenlig produktion. Dog er viden ikke ensbetydende med handlen. Ud over viden kræves også en holdning (? - en handlekompetence).

Kapitel 20 Arbejde og sygdom – en introduktion

En pointe nutidens læger bør erindrer:

• Tænk altid på arbejdet, som en mulig årsag til sygdom.
• Lad vær at tro at alle påvirkninger i arbejdet medfører sygdom.

Arbejdet bør altså altid overvejes som en hoved, medvirkende eller forværrende faktor; men samtidig er det vigtigt at kunne tolke og vurdere arbejdsmæssige eksponeringer herunder afvise patienters mistænke om årsagssammenhænge.
Arbejdsbetingede sygdomme og arbejdsskader
Arbejdsbetingede sygdomme kan defineres ud fra to forskellige synspunkter.

• Hvis indgangsvinklen er forebyggelse anvendes den mest udvidede definition, den epidemiologiske, hvor arbejdsbetingede sygdomme er sygdomme med mindst en risikofaktor, der henhører under arbejdsmiljøet. Det er formålstjenligt at operere med ætiologisk fraktion.
• Den anden indgangsvinkel tager udgangspunkt i erstatninger, hvor arbejdsbetingede sygdomme er de sygdomme, der ifølge arbejdsskadeloven er forårsaget af arbejdet og giver krav på ydelser efter loven.

I dagligt brug anvendes følgende betegnelser:

• Arbejdsrelateret sygdom en mere eller mindre specifikke eller veldefinerede eksponeringer.
• Arbejdsbetinget sygdom. En veldefineret sygdom, forårsaget af dokumenterede arbejdsmiljøpåvirkninger. Én risikofaktor spiller som regel en dominerende rolle og den relative risiko er høj. Fx jord- og betonarbejdere.
• Erhvervssygdom. En sygdom optaget på Arbejdsskadestyrelsens erhverssygdomsfortegnelse (side 434, 413 i AM). Det vil sige en sygdom, som efter medicinsk og teknisk erfaring skyldes påvirkninger, som arbejdstagere indenfor visse erhverv er udsat for i højere grad end personer udenfor dette arbejde. Fx kontakteksem hos metalarbejdere.
• Arbejdsulykker. Et ulykkestilfælde er en pludselig opstået og arbejdsmæssig begivenhed med personskade til følge. For at kunne anerkendes som arbejdsskade kræves, at begivenheden afviger fra sædvanlig arbejdsgang.
• Endvidere opereres der med en særskilt kategori: Sygdom forårsaget af kortvarig påvirkning

En fællesbetegnelse for alle ovennævnte typer sygdomme og ulykker er en arbejdsskade.
Når man skal bedømme om et konkret sygdomstilfælde skyldes arbejdet må man overveje en række forhold:

• Er der en kendt eller mistænkt sammenhæng mellem den aktuelle sygdom og den eksponering, der er i fokus? Hvor stærk er den epidemiologiske evidens?
• Har eksponeringen været af tilstrækkelig intensitet og varighed?
• Har der været en relevant tidsrelation således at eksponeringen forudgår sygdom?
• Er der rimelig sikkerhed for, at sygdommen ikke skyldes andre forhold end de arbejdsmæssige eksponeringer?
  

Et tilfælde vil oftes kunne kategoriseres som: Sikkert/sandsynligt/muligt arbejdsbetinget eller som ikkearbejdsbetinget. ==Hyppighed:== Bevægeapparatssygdomme er den største kategori. Hver 6. til 7. konsultation hos almen praktiserende læge vedrørte arbejdsbetingede sygdomme.
I Erhvervsindlæggelseregistret sammenkædes job og hospitalsindlæggelser.
Det mest anvendelige overvågnings- og prioriteringsinstrument vi har i dag er Arbejdsskaderegistret, Arbejdstilsynets opgørelse over anmeldte arbejdsbetingede sygdomme og ulykker
Prævalens og incidens af bestemte afgrænsede arbejdsbetingede sygdomme og relative risici for udvikling af disse sygdomme i forhold til erhverv estimeres bedst i vel designede kliniskepidemiologiske brancheundersøgelser.

Arbejdsmiljøapparatets opbygning
Arbejdstilsynet er den uafhængige kontrollerende myndighed, der sørger for, at love og regler overholdes. Bedriftssundhedstjenesten (BST) er virksomhedens egen rådgiver i arbejdsmiljøspørgsmål. De arbejdsmedicinske klinikker kommer traditionelt på banen når en eller flere er blevet syge på arbejdspladsen, men herudover fungerer klinikkerne som projektorganisationer og som vidensbanker for de nyeste informationer om arbejdsmedicinske og arbejdspsykologiske spørgsmål. Arbejdstilsynet: Det nugældende lovgrundlag er arbejdsmiljøloven, hvis overordnede princip er inddragelse af arbejdsmakedets parter. I form af klar ansvarsplacering og direkte involvering af arbejdsmarkedets parter i udarbejdelsen af de bekendtgørelser, vejledninger mv. der udfylder arbejdsmiljøloven. Arbejdstilsynet bestyrer en stor landsdækkende database, hvortil virksomhederne skal anmelde nye kemiske stoffer og produkter. Hvert amt har en tilsynskreds, hvis opgave er at vejlede og kontrollere de lokale virksomheder via meldte såvel som uanmeldte besøg.

De arbejdsmedicinske klinikker: Ofte placeret ved amtets hovedsygehus. Hovedopgave er at medvirke til forebyggelse af arbejdsbetingede lidelser via personundersøgelser, rådgivning og forskning.

Bedriftssundhedstjenesten. I starten opbygget med gradvis udbygning efter pricippet om de farligste brancher først: Kemisk industri, gummiindustri, bygge og anlæg, jern- og metalindustri etc. Indenfor brancherne har virksomhederne pligt til at organisere en BST. Udfører praktiske opgaver såsom indretning af ventilationssystemer, kortlægning af støjniveau osv. Men varetager også opgaver med karakter af helbredsovervågning som audiometri, måling af lungefunktion osv. Derudover har BST rådgivningsfunktion for externt miljø.

Virksomhedernes sikkerhedsorganisation På arbejdspladser med 5 ansatte og derover kræver arbejdsmiljøloven etabliring af en sikkerhedsgruppe med en arbejdstager og en arbejdsgiverrepræsentant.

Øvrige instanser:

• Arbejdsmiljørådet, består næsten udelukkende af arbejdsmarkedets parter.
• Arbejdsmiljøfondet, henhører under arbejdsmiljørådet står bl.a. for udvikling af uddannelses- og informationsmateriale
• Branchesikkerhedsrådene
• Arbejdsmiljøinstituttet har bl.a. Kemiservice, hvor man kan ringe og få toksikologisk rådgivning om stoffer arbejdsprocesser mv.

Udredning af arbejdsbetyingede sygdomme

Læger konfronteres med arbejdsmedicinske problemstillinger via

• Udredning af sygdom
• Udredning af risiko

Den praktisenrende læge må håndterer problemstillingen bl.a. ved at patienten medtager kemiske datablade og giver derefter rådgivning om fremtidigt job, anmeldelse og forebyggelse.
Anmeldelse og erstatning Formålet med arbejdsskadeanmeldelse er:

• Epidemiologisk overvågning- sygdomsudvikling over tid, i fag og brancher.
• Forebyggelse via Arbejdstilsynet på arbejdspladser med problemfyldt arbejdsmiljø.
• Vurdering af arbejdsskader med henblik på erstatning.

Det er arbejdsgivers pligt at tegne arbejdsskadeforsikringer for de, der er beskæftigede i arbejdsgiverens tjenste, lønnede såvel som ulønnede. Arbejdsgiveren har pligt til at anmelde ulykker og læger pligten til at anmelde sygdomme.
Det kan være relevant at foretage arbejdsskadesanmeldelse, udelukkende i forebyggelses øjemed. (Se side 196 Arbejdstilsynet er et overvågningsredskab)
Sagsgang i arbejdsskadestyrelsen. Arbejdsskadestyrelsen vurderer om anmeldte sygdomme og ulykker kan anerkendes som arbejdsskader i Arbejdslovens forstand og tager stilling til om skadelidte er berettiget til erstatning. Hvis en sygdom er på erhvervssygdomslisten gælder den såkaldte omvendte bevisbyrde. Sygdomme der ikke står på listen er langt sværere at få anerkendt.
Erstatning: Anerkendes en sygdom som arbejdsbetinget, tages der stilling til følgende typer kompensation:

• Sygebehandling, optræning, hjælpemidler mv.
• Erstatning for varigt mén. (Invaliditetsgraden afgøres efter en tabel mindste grænsen er 5%)
• Erstatning for tab af erhvervsevne.
• Overgangsbeløb til efterladte ved dødsfald.
• Erstatning til tab af forsørger.

Kun bevidst tilsidesættelse af elementære forsigtighedshensyn eller beruselse kan medføre bortfald af erstatningskrav.
Forløb

            -> Læge          -> rapport
Skade->                                ->Arbejdstilsynet
            -> Arb. tilsynet -> rapport

Kapitel 21 Arbejdsmedicinske anamnese og undersøgelse s. 200-206

Grundelementerne i den arbejdsmedicinske undersøgelse består, som i andre kliniske specialer, af en anamnese og en objektiv undersøgelse, herunder parakliniske undersøgelser. Det primære formål med en arbejdsmedicinske undersøgelse og årsagsvurdering er iværksættelse af sygdomsforebyggende foranstaltninger.
Arbejds- og eksponeringsanamese
En grundig arbejds- og eksponeringsanamnese er en forudsætning for at vurdere om forhold i arbejdet kan være årsag til patientens symptomer eller sygdom. Patienten er den primære og ofte den eneste kilde til vurdering af eksponeringen varighed og intensitet.
Ansættelser: Arbejdsanamnesen vil normalt indeholde en kronologisk gennemgang af patientens ansættelser siden skoleophør. Påvirkninger: Relevante påvirkninger er de arbejdsmæssige belastninger, der kan have betydning for patientens sygdomme eller symptomer.
Akutte gener som udtryk for eksponeringsgraden: Eksponeringens styrke kan i et vist omfang belyses ved graden af typiske akutte gener, men disse har også baggrund i det enkelte individsfølsomhed. Erfaringsmæssigt er det ofte vanskeligt at adskille de egentlige akutte og hurtigt reversible symptomer fra mere subkroniske og kroniske symptomer.
Supplerende eksponeringsoplysninger fra andre kilder: Har Arbejdstilsynet været på inspektion kan der i tilsynsrapporten være brugbare oplysninger.
BST foretager undertiden detaljerede beskrivelser af arbejdsfunktioner. Miljøafdelinger og sikkerhedsrepræsentanter kan også have brugbare oplysninger. Det kan være nødvendigt at supplere med oplysninger om kemiske stoffer.

Arbejdshygiejniske målinger og biologiske eksponeringsdata: På industrielle arbejdspladser med kemiske og fysiske eksponeringer foreligger undertiden arbejdshygiejniske målinger af støj, støv eller kemiske stoffer i luften.

Arbejdspladsbesøg: Det kan være godt at besøge arbejdspladsenda det fx ved belastningsrelaterede sygdomme er muligt at iagttage og måle arbejdscyklus.

Sygdomsanamnesen
Tidsrelationen ml. påvirkning og sygdom: Vurdering af om arbejdsmæssige forhold kan være årsag til en given sygdom, forudsætter viden om, hvordan eksponeringen har været forud for sygdommens debut. Livsstilsfaktorer og fritidsaktivitet: Livsstilsfaktorer, der kan have betydning for patientens sygdom gennemgås detaljeret.
==Objektiv undersøgelse:== Den objektive undersøgelse af patienten adskiller sig ikke fra den almindelige objektive undersøgelse.

Konklusion og konsekvenser
Årsagsforholdet: Ved vurdering af årsagsforholdet inddrages eksponeringens og sygdomsforløbets tidsmæssige aspekter og eksponeringens varighed og styrke i en samlet vurdering. Konklusionen med hensyn til årsagen til sygdommen vil sædvanligvis være baseret på en sandsynlighedsvurdering.
Forebyggelse: Er der mistanke om en arbejdsbetinget lidelse er anmeldelse til Arbejdstilsynet lovpligtig. En forebyggende indsats kan evt. også iværksættes gennem direkte kontakt til virksomheden.
Arbejdsskadeerstatning: Der skal tages stilling til om lidelsen skal anmeldes til Arbejdsskadestyrelsen med henblik på erstatning.